PFIZER CANADA INC. v. WYETH LLC, 2017 FC 774

Date: 20170922 Docket: T-402-16 Citation: 2017 FC 774 Ottawa, Ontario, September 22, 2017 PRESENT: The Honourable Mr. Justice Brown BETWEEN: PFIZER CANADA INC. and WYETH LLC Applicants and APOTEX INC. and THE MINISTER OF HEALTH Respondents PUBLIC JUDGMENT AND REASONS (Original and Corrected Confidential Judgment and Reasons issued August 22, 2017) Table of Contents I. Nature of the Matter 5 II. Procedural Note 5 III.

Summary of Conclusions 6 IV. Witnesses 6 V. Facts 8 1. Background 9 2. The Invention Story 11 3. Invention Story in more detail: the evidence of Pfizer’s Dr. Shah 16 4. Experimentation with ODV fumarate 19 5. Attempt to form pro-drug of ODV 21 6. Attempt to form an acceptable salt of ODV 22 7. Polymorph and crystal screening 26 8. Solubility 27 9. The Preparation of ODV Succinate 29 10. Permeability and bioavailability testing 30 11. |||||||||||||||||||||||||||||| 31 12. Rat perfusion test 33 13. Beagle dog testing 36 14. Human testing 39 15. Solid state forms: crystallinity, amorphous solids, polymorphs 42 16.

Polymorph screening and subcontracting polymorph screening to SSCI, Inc. 42 17. Dr. Aeri Park at SSCI 45 18. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| 51 19. Melting points and differential scanning calorimetry (DSC) 52 20. Further temperature studies and amorphous form 53 21. Hygroscopicity testing (a test relevant to drug stability) 54 22. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| 54 23. |||||||||||||| (Crystal Form “C”) 55 24. |||||||||||||||||||||||| (Crystal Form “D”) 56 25. Work on other salt candidates and screens 58 26. Miscellaneous 59 VI.

Issues 59 VII. Statutory provisions and burden of proof 60 VIII. Analysis 61

1. Relevant Dates 61 2. Claims Construction 62 A. Construction of Claims 8 and 9 72 B. Construction of Claim 33 80 C. Construction of Claims 43 and 44 81 3. Non-infringement 82 4. Obviousness 85 A. Introductory comments and

summary 85 B. Legal principles in the obviousness inquiry and the Sanofi decision 87 C. Federal Court of Appeal jurisprudence including Atazanavir and Beloit 98 D. Analysis of Obviousness 104 1. (

a) Identify the notional “person skilled in the art” 104 1. (

b) Identify the relevant common general knowledge of the Skilled Person 105 2. Identify the inventive concept of the claim in question or if that cannot readily be done, construe it 121 3. Identify what, if any, differences exist between the matter cited as forming part of the “state of the art” and the inventive concept of the claim or the claim as construed . 126 i. Claims 8 and 9 126 ii. Claim 33 127 iii. Claim 43 and 44 127 4.

Viewed without any knowledge of the alleged invention as claimed, do those differences constitute steps which would have been obvious to the person skilled in the art or do they require any degree of invention? 129 5. Apply the definition of obvious before Sanofi 129 6. Consider the doctrine of obvious to try 132 7. Is it more or less self-evident that what is being tried ought to work? Are there a finite number of identified predictable solutions known to persons skilled in the art? 135 8. What is the extent, nature and amount of effort required to achieve the invention?

Are routine trials carried out or is the experimentation prolonged and arduous, such that the trials would not be considered routine? 148 9. Is there a motive provided in the prior art to find the solution the patent addresses? 150 10. What is the course of conduct which was followed which culminated in the making of the invention? 152 11. Conclusion on obvious to try regarding Claims 8 and 9 154 12. Conclusion on obvious to try regarding Claims 33, 43 and 44 155 13. Consideration of the guidance for obvious to try analysis set out in Sanofi 155 14. Conclusion on obviousness 156 5. Inutility 156 A.

Are the subject matters of Claims 33, 43 and 44 useful - are they capable of a practical purpose (i.e. an actual result)? 163 B. Conclusion on inutility 165 6. Overpromising in relation to subsection 27(3) of the Patent Act 165 7. Anticipation 173 8. Double patenting 187 IX. Conclusions 194 X. Costs 194 XI. Confidential Reasons 194 *** I.

Nature of the Matter [ 1 ] This is an application for an order pursuant to s 6 of the Patented Medicines (Notice of Compliance) Regulations , SOR/1993-133 as amended, SOR/1998-166, SOR/1999-379, SOR/2006-242 [ NOC Regulations ] prohibiting the Minister of Health from issuing a Notice of Compliance [NOC] in respect of a Notice of Allegation [NOA] sent by Apotex Inc., [Apotex] to Pfizer Canada Inc., previously Wyeth LLC [Pfizer or Wyeth], dated January 21, 2016, in respect of Canadian Patent No. 2,436,668 [668 Patent]. The 668 Patent covers the drug PRISTIQ which is used for the treatment of depression.

[ 2 ] At issue are claims 8, 9, 33, 43 and 44. While Apotex advanced other grounds in its NOA and memorandum, some were subsequently abandoned such that now Apotex alleges the 668 Patent is invalid on the grounds of obviousness, inutility, non-infringement, anticipation and double patenting. II. Procedural Note [ 3 ] As a procedural note, this case was argued after I heard argument in Pfizer Canada Inc and Wyeth LLC v Teva Canada Limited and The Minister of Health , in respect of which I delivered reasons and judgment in 2017 FC 777 .

These two cases involve different NOAs filed by different second persons, against the same first persons in respect of the same 688 Patent. While the invention story in both is essentially the same, the grounds of alleged invalidity differ. The arguments were similar in some respects and differed in others; therefore there is repetition as between these two sets of reasons.

The law is the same in both. [ 4 ] As guidance for those reading both decisions, while obviousness and inutility are at issue in both decisions, Apotex also advanced allegations of non- infringement, anticipation and double patenting which Teva did not advance in its proceeding. Claims construction is contested in this proceeding, but Claims 8 and 9 were agreed upon in the Teva proceeding. Apotex also raised overpromising in this proceeding as a ground of invalidity arising out of subsection 27(3), which Teva did not advance in its proceeding. III.

Summary of Conclusions [ 5 ] In the reasons that follow, I find on a balance of probabilities that Apotex’s allegations of invalidity due to obviousness, inutility, anticipation, and double patenting, together with Apotex’s allegation of non-infringement are not justified. I find no merit in the arguments of invalidity based on " “overpromising” " contrary to subsection 27(3) of the Patent Act . Therefore, Pfizer will have its Order of prohibition, together with costs on terms the parties agreed on and which are set out in these Reasons. IV.

Witnesses [ 6 ] The parties in their pre-hearing filing provided the following information on the witnesses, to which I have added minimally: Pfizer’s fact witnesses : Dr. Syed Shah : Syed Shah is a former employee of Wyeth (and subsequently Pfizer) who has held a number of different titles at both companies. In the late 1990s to early 2000s, he was the Associate Director of the Chemical and Pharmaceutical Development Department at Wyeth and was involved in the development of a suitable form of ODV for clinical research and commercialization.

He oversaw the preclinical research conducted on ODV succinate (and other forms of ODV), as well as later clinical research on ODV succinate and Pristiq®. Dr. Shah is a named inventor on the 668 Patent. Dr. Aeri Park : A former Principal at SSCI Inc., the research laboratory hired by Wyeth to conduct polymorph studies on ODV succinate. She managed the team of scientists who conducted the ODV succinate work, which included identifying, analyzing, and generating various solid state forms of ODV succinate. Dr. Park is a named inventor on the 668 Patent. Pfizer’s expert witnesses : Dr.

Syed Shah : Syed Shah is a former employee of Wyeth (and subsequently Pfizer) who has held a number of different titles at both companies. In the late 1990s to early 2000s, he was the Associate Director of the Chemical and Pharmaceutical Development Department at Wyeth and was involved in the development of a suitable form of ODV for clinical research and commercialization. He oversaw the preclinical research conducted on ODV succinate (and other forms of ODV), as well as later clinical research on ODV succinate and Pristiq®. Dr. Shah is a named inventor on the 668 Patent. Dr.

James Polli : James Polli is a Professor of Industrial Pharmacy and Pharmaceutics at the University of Maryland School of Pharmacy. His main research interests are (1) maximizing oral bioavailability through formulation and chemical approaches, and (2) developing public quality standards for oral dosage forms. He has experience in the fields of pharmaceutics, pharmacokinetics and bioavailability. Dr. Pierre Blier, MD : Pierre Blier is a full professor in the Departments of Psychiatry and Cellular and Molecular Medicine at the University of Ottawa in Ontario, Canada.

He also serves as the Director of the Mood Disorders Research Program at the University of Ottawa Institute of Mental Health Research at the Royal Ottawa Hospital. He has experience in the fields of neuropharmacology and psychiatry. Dr. Jerry Atwood : Jerry Atwood is Chairman of the Department of Chemistry and Curators’ Professor at the University of Missouri-Colombia.

He has research and academic experience in the fields of supramolecular chemistry, solid-state chemistry, crystal growth, crystal engineering, materials testing, X-ray crystallography, organic chemistry, pharmaceutical chemistry, inorganic chemistry and polymer chemistry. Dr. Allen Myerson : Allan Myerson is a Professor of the Practice of Chemical Engineering at the Massachusetts Institute of Technology (“MIT”). He has research and academic experience in industrial crystallization and the crystallization of pharmaceutical solids. Apotex’s expert witnesses : Dr. Alan Parr, Ph.D. : Dr.

Alan Parr is an independent consultant on matters related to the biopharmaceutics of pharmaceuticals. He has approximately 30 years of experience working in the pharmaceutical industry, including with Glaxo and its successor companies Glaxo Wellcome and GlaxoSmithKline. Dr. Parr has experience in the in vivo evaluation of dosage forms, biopharmaceutics, pharmacokinetics, drug absorption and bioavailability/bioequivalence testing. Richard J. Bastin : Richard J.

Bastin is the Director of RJB Pharma Consulting Ltd., a consultancy business that offers advice, support and training on drug developability, process development, product development and Chemistry Manufacturing Controls strategy to pharmaceutical and biotechnology companies. Jonathan Steed, Ph. D. : Jonathan Steed is a Professor of Chemistry at Durham University in the United Kingdom. His research focusses on crystallography, crystallization, solid state chemistry, coordination chemistry and intermolecular interactions in solids. V. Facts 1.

Background [ 7 ] The 668 Patent concerns a drug called o-desmethyl-venlafaxine, henceforth referred to as ODV. ODV is a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor [SNRI] used for the treatment of depression. ODV works by simultaneously inhibiting the reuptake of both serotonin and norepinephrine, which are two neurotransmitters believed to be implicated in depression and anxiety. The specific active pharmaceutical ingredient (API) at issue in this proceeding is Form I ODV succinate, which is a particular crystal form of a particular salt of ODV namely ODV succinate.

Pfizer argues and as will be seen, I have accepted that Form I ODV succinate is a novel composition of matter, and is the subject of Claims 8 and 9, on which Claims 33, 43 and 44 depend.

[ 8 ] ODV is an active metabolite of ODV’s parent drug, venlafaxine. ODV is called a metabolite because ODV is produced by the body when venlafaxine is administered, that is, venlafaxine is chemically modified in the body to form ODV; it is ODV that is responsible for delivering some or all of the pharmacological effect. [ 9 ] It is common ground that ODV itself and its use to treat depression have been known for some time. Venlafaxine - which metabolizes into ODV - was previously patented and approved to treat depression. Wyeth had ODV in hand since at least 1990.

Wyeth and Pfizer have marketed ODV, as the known metabolite of venlafaxine, under the names EFFEXOR and EFFEXOR XR. EFFEXOR is the immediate release version of venlafaxine (which converts in the body to ODV); EFFEXOR XR is the extended or sustained release version of venlafaxine (which also converts in the body to ODV but at a slower rate).

ODV is the API in both EFFEXOR and EFFEXOR XR. [ 10 ] Both EFFEXOR and EFFEXOR XR contain venlafaxine hydrochloride which is a salt; venlafaxine hydrochloride is henceforth simply referred to as venlafaxine. [ 11 ] ODV and " “pharmaceutically acceptable salt forms thereof” " were known and are claimed in both claim 22 in US Patent No. 4,535,186 (US 186), issued in 1985, and in claim 21 of Canadian Patent No. 1,248,540 (CA 540), issued to a Pfizer predecessor company in 1989. [ 12 ] " “Pharmaceutically acceptable salts” " as the term is used in US 186 and CA 540 are formed by reacting an acid together with and a base.

ODV is a base; therefore, to make a salt an appropriate acid is required for such reaction. Both US 186 and CA 540 claim ODV succinate as one of 11 " “illustrative” " pharmaceutically acceptable salts, and therefore include a reference to reacting ODV with succinic acid. [ 13 ] However, there is no suggestion in either US 186 and CA 540, or elsewhere in the prior art, that the salt ODV succinate had ever been made before. Likewise there is no suggestion that any crystalline form of the salt ODV succinate had ever been known or made before.

Further, there is no evidence or argument that the crystal Form I ODV succinate, which Wyeth alleges is the inventive concept of Claims 8 and 9, had ever been known or made before it was made by Wyeth. [ 14 ] In addition to disclosure in the Canadian (CA 540) and American (US 186) patents just referred to, it is agreed that another form of ODV, namely its free base, i.e. , the drug ODV itself as opposed to a salt or crystalline form of the drug, was disclosed in International Patent Publication No. WO OO/59851 (WO 851) published in October 12, 2000.

WO 851 listed 26 " “pharmaceutically acceptable salts” " , again including succinic acid. Once again however there is no suggestion that ODV succinate had ever been made, or that the crystalline ODV succinate had ever been made, or that Form I ODV succinate had ever been made before it was created in Wyeth’s laboratories. [ 15 ] The prior art also disclosed that venlafaxine as EFFEXOR or EFFEXOR XR and their metabolite ODV were useful to treat depression. [ 16 ] As is also well known, depression is a serious medical condition that can be and is often debilitating.

It is not disputed that all of these drugs including Form I ODV succinate help patients suffering from depression to regain and live more full and functional lives. 2. The Invention Story [ 17 ] The essence of the inventive story is not generally in dispute, although aspects of it are; the parties disagree on its characterization, and how the inventive story relates to the obviousness and obvious to try and other principles in patent law. The inventive story is also relevant to the dispute over the alleged lack of utility and in other respects as well.

In my view the inventive story warrants being set out in some detail; I will summarize it first. [ 18 ] The inventive story as I have found it is set out below. It is drawn generally from the affidavits of Dr. Shah and Dr. Park; Dr. Shah who was at Wyeth at the time and was in charge of commercializing ODV generally and then commercializing ODV succinate. Dr. Park was in charge of the polymorph screening of ODV succinate at a specialized company that performed polymorph screening for Wyeth, namely, SSCI, Inc. [SSCI]. [ 19 ] I accept the evidence of Dr. Park and Dr.

Shah because they were there at the time of the invention, and have first-hand knowledge of the matters they describe. I appreciate they are both named inventors on the 668 Patent, but am not in any way persuaded that this affected their evidence whether deposed to in their affidavits, or in cross-examination. [ 20 ] Wyeth, now Pfizer, had venlafaxine as one of its drugs. As such, it knew that ODV was the active metabolite of venlafaxine. Pfizer at first through a predecessor company and then in its own name marketed venlafaxine as EFFEXOR and EFFEXOR XR.

EFFEXOR delivered venlafaxine immediately, but for many patients that meant it had to be administered several times a day. EFFEXOR XR, a sustained release version of EFFEXOR, could be delivered once-a day; it delivered a larger dose at the outset but once inside the body its release was spread over a prolonged period of time. EFFEXOR XR is an extended or sustained release formulation which was better for many if not most patients, including those suffering depression, because taking a once-a-day pill was more convenient and led to greater compliance than taking multiple pills throughout the day.

In addition, the sustained release form would reduce side effects by reducing the amount of the drug released into the body at any one time versus EFFEXOR, the immediate release form of venlafaxine. [ 21 ] Wyeth’s problem with venlafaxine was that while its active metabolite was ODV, there was no solid-state form of ODV itself that could be safely stored, formulated into a drug, and effectively delivered to patients.

Wyeth only had venlafaxine which relied on the body to be metabolized or converted into ODV, which then acted as the anti-depressant in the brain. [ 22 ] The new ODV drug that Wyeth sought to discover required several key characteristics: stability, solubility, permeability and bioavailability. Permeability is the ability of a drug to permeate through the lining of the GI tract.

Bioavailability is the ability of a drug to get into the bloodstream, which in the oral dose sought, involves permeating the gastrointestinal [GI] tract. [ 23 ] The searched-for new ODV drug had to be a stable, that is, a drug that could be stored safely throughout the manufacturing and distribution processes.

The searched for ODV had to remain stable throughout these processes and also in the hands hospitals and patients over different ambient temperatures and humidity levels one would find in the places where it might be manufactured, stored, distributed, and or used. [ 24 ] The ODV drug form Wyeth was searching for had to be able to dissolve in the gastrointestinal [GI] tract i.e. , it had to be a drug that was soluble.

It also had to be a drug that would cross over from the GI tract into the bloodstream where it could do its work in the body’s systems and in particular, in the brain, i.e. , it had to be a drug that was permeable and bioavailable. [ 25 ] In addition to having stability, solubility, permeability and bioavailability, the searched for new ODV drug needed to have these qualities without unacceptable adverse side effects such as nausea and vomiting which were known issues with ODV. [ 26 ] In

summary, over some two years - with increased activity towards the end of this period - experimentation and drug development was conducted, initially by Wyeth, and then by Wyeth together with a specialized contract laboratory, SSCI. Employees of both Wyeth and SSCI are named inventors on the 668 Patent. [ 27 ] Wyeth and SSCI eventually identified a solid crystalline form of ODV that was stable, soluble, permeable and bioavailable. This crystalline form is known now as Form I ODV succinate, and Pfizer alleges this as the inventive concept in Claims 8 and 9 of the 668 Patent.

It is common ground that this crystalline form is a new composition of matter that was never before made or disclosed until it was created by Wyeth.

I should note that Apotex raises invalidity based on anticipation therefore newness is in issue, and will be dealt with later in these Reasons. [ 28 ] I referred to the experiments that Wyeth and SSCI conducted in which Wyeth created the crystalline Form I ODV succinate, and in which |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| In this connection, the experts agree it would have been impossible for the Skilled Person to know or predict whether ODV succinate salt would form as a solid, whether that solid could be formed as a crystalline compound, or what the properties of any hypothetical crystalline solid, let alone Form I ODV succinate would be in terms of stability, solubility, permeability,

bioavailability and adverse effects; none of this would be known without doing empirical research. As will be discussed further, in my view the extent of research envisioned by the Skilled Person and actually required in this connection was not routine, but in the nature of a research program. [ 29 ] I wish to note that an issue in this proceeding is whether the experimentation involved was routine experimentation, and if so, what legal consequences flow from such a finding.

This is because the work done by Wyeth included performing salt screening, and because the work done by SSCI entailed a different type of screening, known as polymorph or crystal screening. Pfizer and Apotex agree that in general terms both salt screens and polymorph screens were generally known to a person skilled in the art at the time (the Skilled Person). [ 30 ] Wyeth not only created the ODV succinate salt, but went further and discovered and created a crystalline form of that salt which has become known as the crystalline Form I ODV succinate.

Wyeth however did not know that the crystal it created |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Wyeth with its subcontractor SSCI went further.

SSCI found another three crystalline and one amorphous forms of ODV succinate in addition to crystalline Form I ODV succinate created by Wyeth and relied upon by Pfizer in Claims 8 and 9 of the 668 Patent. [ 31 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| This discovery allowed Wyeth to develop sustained release oral formulations that could deliver therapeutic concentrations of ODV over a prolonged period of time, reduce the overall incidence of certain side effects associated with higher peak blood concentrations of the drug, and give patients a once daily pill instead of having to take multiple pills throughout the day. 3.

Invention Story in more detail: the evidence of Pfizer’s Dr. Shah [ 32 ] Pfizer’s Dr. Shah, a pharmaceutical engineer, was the lead investigator involved in Wyeth’s development of ODV for clinical research and commercialization between 1999 and 2004. Dr.

Shah’s evidence was that at the outset of the course of Wyeth’s experimentation, Wyeth’s Discovery Group considered that ODV might be a successful drug candidate for several reasons. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| For example, it was thought that by administering the metabolite ODV directly one could have a faster and more potent effect. [ 33 ] In addition, it was known that individuals varied in their ability to metabolize venlafaxine into ODV in the liver, which would affect the effectiveness of venlafaxine.

By getting rid of the metabolic step (in which venlafaxine is converted by the body into ODV) it was thought this variability could be addressed. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| || |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 34 ] Wyeth was also interested in two further matters: 1) improving patient compliance, that is, improving the chances of patients actually taking their medication as prescribed, and 2) the need to develop a new drug with reduced side effects.

One way to do this would be to develop a drug that could be dosed once per day, which meant developing a sustained release formulation of ODV. [ 35 ] Wyeth’s invention story had several components in addition to this background knowledge. [ 36 ] Initially, Wyeth worked with ODV fumarate, a known salt form of ODV, but without success. [ 37 ] Wyeth also attempted to make a pro-drug of ODV, again without success. [ 38 ] In addition, and previously, Wyeth had also worked with a number of other salt forms of ODV, but without success. [ 39 ] Wyeth then set out to determine if it could identify a more appropriate salt form, a route in respect of which there was internal and science-based skepticism, a point Apotex challenged and which I will address shortly.

Eventually Wyeth found the ODV succinate salt form, which it then with further research and experimentation, developed into a crystalline form then known as Form " “A” " , which subsequently became known as Form I ODV succinate.

Having identified positive properties of this new crystal Form I ODV succinate in terms of solubility and stability, it engaged SSCI to test the crystalline Form I ODV succinate and identify and test for other crystalline forms; SSCI did so and identified three other crystalline forms of ODV succinate plus one amorphous form of ODV succinate. [ 40 ] Wyeth conducted studies in vivo (in the body) in mice, and in cells in vitro (outside the body), together with in vivo tests on rats, beagle dogs and ultimately with human volunteers. [ 41 ] Wyeth determined that the crystalline Form I ODV succinate had the requisite stability, together with solubility in addition to both suitable permeability and bioavailability.

Wyeth then performed additional studies to develop sustained release formulations of Form I ODV succinate. [ 42 ] The following outlines these steps in more detail. 4. Experimentation with ODV fumarate [ 43 ] Pre-clinical work on ODV by Wyeth’s Discovery Group had been conducted on the fumarate salt form of ODV, known as ODV fumarate. ODV fumarate is formed by reacting ODV, which is a base, with fumaric acid to make a salt known as ODV fumarate. ODV fumarate is a salt form of ODV. ODV fumarate was a known salt form of ODV, which is one of the reasons it was looked at by Wyeth.

ODV fumarate was known in the art at the time because it was disclosed as Example 26 of US 186 as a crystalline salt. [ 44 ] However, ODV fumarate had problems with bioavailability. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 45 ] This evidence indicates and I accept that oral bioavailability of ODV fumarate was relatively poor compared to ODV fumarate |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||| The problem with the ODV fumarate’s bioavailability was considered by Wyeth as “likely due to low solubility and/or permeability” of ODV fumarate. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 46 ] As indicated previously, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , as Dr.

Shah deposed in his affidavit, salts that are reasonably soluble like ODV fumarate are usually completely dissociated by the time they get to the GI tract. In other words, if the drug ODV became dissociated when it ceased to be in salt form ODV fumarate, in the GI tract, where it lacked suitable bioavailability, the same dissociation but poor bioavailability could obtain with the drug ODV when reacted to form other salts. In other words, if the dissociated drug ODV did not do well in terms of permeability when orally dosed as ODV fumarate, it was unclear why another salt form of

ODV might behave any better: |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||| Affidavit of Dr.

Shah, para 22. [ 47 ] Apotex argues that |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| To the extent Dr. Shah refers to the views of others at Wyeth, Apotex is correct. However, Dr.

Shah also deposed to and certainly had personal knowledge of the fact that |||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , namely that since salts that are reasonably soluble (like ODV fumarate) are usually completely dissociated by the time they get to the GI tract, it was unclear how much impact a new salt would have on improving permeability. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| 5.

Attempt to form pro-drug of ODV [ 48 ] Wyeth also attempted to develop a pro-drug of ODV in 1999-2000. A pro-drug is a compound which is chemically altered in the body to become its bio-active chemical form. Pro-drugs are also described as being created by chemically modifying the active compound to produce a pharmacologically inactive molecule that will be metabolized into an active form in the body following absorption by the body.

Depending on the modifications that are made, a pro-drug may have improved solubility, dissolution or absorption over the active molecule. [ 49 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 50 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| In this evidence, Dr.

Shah was relying on what had been reported to him as I agree with Apotex that he had no involvement in Wyeths’ ODV pro-drug development program, which it appears led to at least one successful patent application of which Dr. Shah was unaware. [ 51 ] However, I accept Dr. Shah’s main evidence on this point, namely that Wyeth conducted pro-drug development work apart from Dr. Shah’s salt and crystalline drug development work in connection with ODV.

While Apotex calls the Wyeth’s attempt to find a pro-drug a “diversion”, the fact is that both parties agree that Wyeth undertook pro-drug exploration and development work. I accept Dr. Shah’s evidence that it took place: this is not disputed by Apotex’s expert Dr. Steed who disparaged pro-drug development regarding ODV.

Accepting Apotex’s argument that Wyeth succeeded in making and even patenting a pro-drug does not establish that pro-drug development was irrational or unreasonable; in my view, it proves the opposite and justifies pro-drug development work that Apotex says would not have been done by a Skilled Person. 6. Attempt to form an acceptable salt of ODV [ 52 ] The third option pursued by Wyeth (after the fumarate salt and pro-drug) to improve ODV’s absorption/permeability was to attempt to identify a new salt form of ODV.

It was known that ODV existed as the salt form ODV fumarate as discussed above, but ODV fumarate was not pursued as such. It was also known that ODV existed as a free base, but ODV as a free base is insoluble in water which I accept leads to absorption issues; therefore the ODV free base was not pursued. [ 53 ] I also accept that it was known, as stated by Dr. Shah, that salt formation provides a means of altering the physicochemical properties of a drug - like solubility and stability - without modifying its chemical structure.

It is also accepted that salts are formed by interacting an acid and a base together to form a salt. [ 54 ] ODV is a base.

Therefore, in order to attempt to make a salt with ODV, it was necessary to interact the base, ODV, with an acceptable acid. [ 55 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| As a result, most of the pre-clinical work on ODV conducted by the Discovery Group was conducted on ODV fumarate, but as noted already, ODV fumarate displayed poor oral bioavailability. [ 56 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , Dr.

Shah proceeded to investigate other salt forms of ODV. This work began by his consulting Dr.

Hadfield of Wyeth’s Salt Selection Committee for assistance with preparing and screening new salts. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 57 ] Dr.

Shah and Dr.

Hadfield started the salt screening process by preparing the |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| salt of ODV. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 58 ] However, the |||||||||||||||||||||||||||||||| salt of ODV displayed unfavorable properties for further drug development. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 59 ] After discarding the |||||||||||||||||||||||||||||||| salt as a candidate, Wyeth continued to prepare and test other salt forms of ODV.

Its goal was to identify salt forms of ODV that would exhibit a suitably low level of hygroscopicity, and display other properties necessary for development (such as crystallinity, aqueous solubility and stability). Dr. Shah stated that all of this was necessary before Wyeth could even get to the stage of testing permeability or bioavailability.

[ 60 ] Dr.

Hadfield’s lab notebook confirms that Wyeth attempted to prepare a number of different salts of ODV over the summer of 2000, including: (a) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (b) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (c) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (d) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (e) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (f) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (g) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 61 ] In addition to these counter-ions, Wyeth tested additional salts in June and July of 2001. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (a) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (b) |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (

c) Mono-carboxylic counter-ions (like acetate), di-carboxylic counter-ions (like succinate, maleate and tartrate), and tri-carboxylic counter-ions (like citrate). [ 62 ] In addition, Wyeth also screened other types of salts following August 2000, |||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 63 ] Apotex notes that ODV succinate was one of the first salts identified after Wyeth’s salt screening commenced; |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , as reported in para 60(

e) above. 7. Polymorph and crystal screening [ 64 ] Having identified these salts, the next step deposed to by Dr. Shah, who was present throughout these experiments as manager of commercialization of ODV, was to determine whether any the identified salts of ODV could be made as crystalline solids.

Crystalline solids were preferable for development because they were often more stable and less hygroscopic than non-crystalline (amorphous) solids. [ 65 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 66 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||| [ 67 ] While crystallinity was highly desirable for a drug candidate, Dr.

Shah’s evidence, which I accept, was that not every crystalline salt would have suitable properties for drug development. Potential salts therefore also had to be evaluated for solubility, physical and chemical stability, and bioavailability. It is not disputed that all of these properties are not necessarily found together in any one salt; for example, a salt that displayed good crystallinity and solubility may not have good physical stability (and vice versa). [ 68 ] I therefore accept Dr. Shah’s evidence that Wyeth was looking to develop the salt with the best combination of properties it could find.

Because there was no way of predicting the characteristics of a salt at the outset, Dr. Shah’s team continued to explore multiple candidates and screen further salts as other candidates advanced through solubility, stability and bioavailability testing. This allowed them to have alternative salt forms ready in the event that the leading salt forms displayed unfavorable properties in further testing. 8. Solubility [ 69 ] After identifying these crystalline salts, Wyeth next evaluated the solubility of the potential drug candidates. Solubility of a drug candidate was important.

In order for an oral dose of a drug to be absorbed in the GI tract, it needed to have acceptable solubility to be in solution at the three sites of absorption (the stomach, the small intestine and the large intestine), each of which have different pH levels. Typically the pH of the stomach is 1.0, the pH of the small intestine is around 5.5, and the pH of the large intestine is around 7.0. This meant that the solubility of the salt had to be acceptable at each of these three pH levels. [ 70 ] In addition, Wyeth was looking for a drug candidate that could be administered once a day.

Therefore, I accept that it did not want solubility to be too high, as this could cause the drug to be dissolved all at once and thus absorbed too quickly in the stomach; such rapid absorption would not be ideal for a once-a-day formulation as it might also cause nausea and emesis (vomiting) which had been exhibited with venlafaxine. Dr.

Shah deposed that Wyeth was looking for a salt with solubility better than what was observed for ODV fumarate. [ 71 ] In this connection, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| I find that the succinate salt was more soluble which made it a likely candidate for further drug development. 9.

The Preparation of ODV Succinate [ 72 ] Given this, it is not surprising and the evidence I accept is that the salt form Wyeth chose for further evaluation was the succinate salt of ODV. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Once it was determined to form as a solid, Dr.

Hadfield attempted to induce it into a crystalline form, using a variety of solvents. |||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||

|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 73 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 74 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 75 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 76 ] Dr.

Shah’s evidence which I accept was that ODV succinate monohydrate " “appeared to have properties desirable for a drug candidate.” " As a result, it was promoted (along with some of the other salts of ODV that had been prepared) to permeability and bioavailability testing to see if it would fare better than the fumarate salt form. 10. Permeability and bioavailability testing [ 77 ] Dr. Shah’s evidence, which again I accept, was that the most promising ODV salt forms were tested in several bioavailability models, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| and in vivo (in the body).

His team’s goal in conducting this bioavailability testing was to identify a form of ODV that would have sufficient permeability across the entire GI tract to best support once-a-day dosing. [ 78 ] |||||||||| permeability tests, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| and the in vivo rat perfusion test, were initial keys in determining which salt, if any, might support once-a-day dosing. 11. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 79 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 80 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 81 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 82 ] However, regarding point 1, Dr.

Shah testified that in another case in which White & Case, a US law firm was involved, he was told that they had tried to obtain that information and were not able to find the |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 83 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , Dr.

Shah’s reply affidavit clearly rejected Apotex’s concerns, which I find were speculative to being with. Dr.

Shah deposed: 4. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| || |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| || |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 84 ] Dr.

Shah’s explanation makes sense and I accept that ODV fumarate was a natural reference salt for permeability testing of novel salt forms, which included |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||| and the rat perfusion in vivo tests. 12. Rat perfusion test [ 85 ] A rat perfusion test is an in vivo (inside the body) test that directly measures the absorption properties of a compound in three regions of the GI tract of a rat: the duodenum-jejunum, the ileum, and the colon.

I accept that this test was used by Wyeth because the literature established rat perfusion testing was a reliable predictor of a compound’s absorption in the various regions of the human GI tract. [ 86 ] Dr. Shah’s evidence was that although it was most difficult to achieve permeability through the colon wall, absorption in the colon was desired to support once-a-day dosing.

[ 87 ] The rat perfusion tests involved injecting a solution of ODV succinate directly into clamped off sections of the GI tract of living male rats (the duodenum, jejunum, ileum and colon). The rats were anesthetized and small segments of their GI tracts were surgically isolated for this permeability testing. The concentration of ODV succinate was measured at each time point using a known analytical technique.

The difference in concentration between the inflow and the outflow represented the amount of drug absorbed by that segment of the GI tract over that period of time. [ 88 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 89 ] The results of the rat perfusion assay are reported in terms of " “Peff” " values.

Peff value is the rate of perfusion (in cm/sec) of the drug across the intestinal wall. [ 90 ] From the Peff value the evidence is that one may calculate, using a known equation, the predicted amount of the drug that would be absorbed through the human GI tract.

This calculation results in what is known as a " “Fa” " value ( " “fraction absorbed” " ), which is the percentage of the drug present reliably predicted to be absorbed in the human GI tract. [ 91 ] The results of |||||||||||||||||||| rat perfusion test were surprising in terms of the permeability of ODV succinate. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||| , ODV succinate was more permeable than ODV fumarate; ODV fumarate was significantly less permeable than ODV succinate in all tested GI segments.

Moreover, ODV fumarate had both Peff and therefore Fa values lower than ODV succinate in all regions. [ 92 ] Importantly given Dr. Shah’s evidence concerning absorption in the colon, while ODV fumarate showed no absorption in the colon, ODV succinate was permeable throughout the GI tract including the colon. Indeed, it had a Fa value of 16% in the colon (compared with 0% for ODV fumarate). [ 93 ] This result was surprising because, as Dr. Shah had explained earlier, it was not expected that any difference in solubility between the two salts would be a factor in the extent of their permeabilities.

Since both salt forms were completely soluble at the concentration used for each experiment, the ODV cation (the ion with a net positive charge in solution) would have been anticipated to be dissociated from its fumarate or succinate anion (the ion with a negative charge in solution). In both experiments, the ODV cation should have been able to diffuse through the wall of the GI segment without any significant impact from the anion (because in solution the two counter ions are kept separated by water molecules). [ 94 ] To Dr.

Shah’s knowledge, which I accept, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| His evidence was also that although ODV succinate certainly had higher solubility (which can be one factor that contributes to GI perfusion), ODV fumarate would have been expected to behave similarly to ODV succinate.

He deposed that |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 95 ] Apotex raises issues in connection with the rat perfusion tests (going to Apotex’s inutility argument).

Apotex argued that the rat perfusion tests were not demonstrative but only predictive, that the tests only showed comparable not improved absorption and were themselves unreliable, and that other Wyeth tests showed ODV free base, fumarate and succinate were all favourable which test results were not available. I accept Dr. Shah’s evidence in interpreting the results over that of Dr. Bastin on the first two points, and am not persuaded that Dr. Shah was being anything but truthful in his evidence on the third.

In connection with missing reports it should be recalled that |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , all of which were exhibited to Dr. Shah’s affidavit. 13.

Beagle dog testing [ 96 ] Having observed and documented ODV succinate’s superior solubility together with its improved permeability over ODV fumarate in the rat perfusion tests, and the relatively poor bioavailability of ODV fumarate previously observed in mice, Wyeth moved on to determine whether ODV succinate would have suitable bioavailability in another reliable in vivo system used for testing drug development, namely beagle dogs. Dr.

Shah’s evidence which I accept, was that " “[B]ased on its superior solubility and permeability characteristics, we expected that ODV succinate would have improved bioavailability over ODV fumarate and would be appropriate for a once a day, extended release formulation. It was therefore selected for further development.” " [ 97 ] Thus ODV succinate was advanced to in vivo beagle dog tests. However, the fumarate salt was not subject to beagle dog testing because Wyeth had already established that ODV fumarate had poor bioavailability. [ 98 ] In the beagle dog testing, Dr.

Shah’s evidence, which I accept, was that Wyeth was looking for an oral dosage form of ODV succinate to administer to the dogs to evaluate oral bioavailability. As part of the development efforts, Wyeth had started experimenting with different formulations of ODV succinate ( i.e. , different combinations of ingredients mixed with ODV succinate to produce solid dosage forms, like tablets).

In particular, in accordance with its goal of achieving once-a-day dosing, Wyeth was already working on developing an oral sustained release formulation of ODV succinate. [ 99 ] The beagle dog test was conducted using several different ODV succinate formulations, including intravenous, oral solution plus two other oral formulations: a capsule designed for immediate release, and a tablet designed for sustained release. The tests proceeded in four stages. In each stage, the beagles received one of the four different formulations of ODV succinate.

Blood was taken from the dogs at specified intervals during each stage and was separated, frozen and shipped once again to Wyeth’s Gosport facility in the United Kingdom for analysis.

The concentrations of ODV present in the blood were determined by accepted methods and a number of pharmacokinetic parameters were calculated. [ 100 ] The results of the beagle dog bioavailability testing are summarized in |||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| a table summarizing the mean data from all six dogs as a function of the concentration of free ODV in the blood.

The pharmacokinetic parameters reported in the table include: (

a) AUC ( " “area under the curve” " ) - which measures the total amount of ODV present in the blood over the time course of the experiment; (

b) Cmax - which measures the peak plasma concentration of ODV; (

c) tmax - which measures the time at which peak concentration occurs; and (

d) absolute bioavailability-which measures the amount of ODV (as a percentage of the dose administered) found in the plasma. [ 101 ] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||

[ 102 ] The conclusion of this beagle dog testing, which I accept, is that the oral bioavailability of ODV succinate in beagle dogs fell within an acceptable range in all formulations tested. 14.

Human testing [ 103 ] With the |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| in vivo testing in rats and beagle dogs showing positive results, Wyeth moved to testing in with 18 human volunteers. [ 104 ] Wyeth’s human in vivo oral bioavailability studies of ODV succinate were conducted by comparing immediate release and sustained release formulations of the ODV succinate salt, against Wyeth’s already successfully commercialized sustained release venlafaxine product EFFEXOR XR. [ 105 ] As in Wyeth’s in vivo beagle dog studies, its human study ran in three stages.

In each stage each of the 18 human participants were given 75 mg of EFFEXOR XR as the comparator to the immediate and sustained release formulations of ODV. Blood samples were taken at specific time periods in each stage and the concentrations of venlafaxine and ODV in the blood were measured.

A number of the same pharmacokinetic parameters were calculated (AUC, Cmax, tmax) as well as t 1/2 (which measures the amount of time it takes for half of the drug to be eliminated from the plasma). |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| [ 106 ] The results of the human studies are summarized in |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Again, Wyeth noted that oral bioavailability was good in both the immediate and sustained release formulations of ODV succinate.

However, the sustained release formulation of ODV succinate resulted in peak plasma concentrations that were lower, and the time to maximal concentration was longer, than observed with the immediate release formulation. [ 107 ] The human study was also designed to observe side effects of |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||| and ODV succinate. Dr. Shah deposed that while conducting the human studies, Wyeth noted the reports of adverse events or side effects experienced with the various formulations.

Wyeth was interested in monitoring several common adverse events (such as nausea, vomiting, etc.) because they were frequently reported with the use of EFFEXOR. Wyeth noticed that the reported adverse even

[…]